• Tweet

După decenii în care medicina a oferit preponderent soluții pentru gestionarea durerii, un tratament nou pentru artroză, dezvoltat de cercetătorii de la Universitatea Stanford, SUA, promite adevărata regenerare a cartilajului genunchiului.

Noul studiu demonstrează că inversarea degradării articulare este posibilă vizând direct o proteină responsabilă de îmbătrânirea celulară, deschizând calea către repararea naturală a articulațiilor. Cercetătorii au obținut rezultate încurajatoare și în cazul țesutului uman: probele recoltate în timpul operațiilor de înlocuire a genunchiului au început să producă cartilaj nou și funcțional după ce au fost expuse tratamentului.

Descoperirile ridică posibilitatea ca, într-o zi, cartilajul deteriorat de îmbătrânire sau de osteoartrită să poată fi reparat fie printr-o injecție locală, fie printr-un medicament administrat oral. Dacă se va dovedi eficientă la oameni, această abordare ar putea reduce necesitatea operațiilor de înlocuire a genunchiului și a șoldului. O versiune orală a tratamentului este deja testată în studii clinice pentru slăbiciunea musculară asociată vârstei.

Osteoartrita este cea mai frecventă formă de artrită și afectează aproximativ unul din cinci adulți din Statele Unite. Boala distruge treptat cartilajul din articulații, provocând durere, rigiditate și umflături, și se estimează că generează anual aproximativ 65 de miliarde de dolari în costuri directe de îngrijire medicală.

Tratamentele actuale se concentrează în principal pe ameliorarea durerii și, în cazurile severe, pe operația de înlocuire a articulației. Nu există niciun medicament aprobat capabil să încetinească, să oprească sau să inverseze procesul de bază al bolii.

Noul tratament acționează prin blocarea unei proteine numite 15-PGDH, pe care cercetătorii o descriu drept o „gerozimă". Această clasă de proteine devine mai abundentă odată cu înaintarea în vârstă și contribuie la declinul funcției țesuturilor în întregul organism.

Aceeași echipă de cercetare a identificat pentru prima dată gerozimele în 2023. Studii anterioare au arătat că 15-PGDH joacă un rol major în declinul muscular legat de vârstă la șoareci: atunci când cercetătorii blochează proteina, animalele mai în vârstă câștigă masă musculară și forță, iar atunci când proteina este crescută artificial la șoarecii tineri, mușchii lor devin mai slabi și mai mici. Oamenii de știință au asociat 15-PGDH și cu regenerarea oaselor, a nervilor și a celulelor sanguine.

În multe țesuturi, regenerarea are loc deoarece celulele stem se multiplică și se dezvoltă în celule specializate noi. Cartilajul pare însă să funcționeze diferit. În loc să depindă de celule stem, celulele producătoare de cartilaj, numite condrocite, par capabile să-și modifice activitatea genetică și să revină la o stare mai tânără.

„Aceasta este o nouă modalitate de regenerare a țesutului adult și are un potențial clinic semnificativ pentru tratarea artritei cauzate de îmbătrânire sau leziuni. Căutam celule stem, dar este clar că acestea nu sunt implicate. Este foarte interesant.", a declarat dr. Helen Blau, profesoară de microbiologie și imunologie, citată de publicația Science Daily.

Dr. Helen Blau, directoarea Laboratorului Baxter pentru Biologia Celulelor Stem și profesoară a Fundației Donald E. și Delia B. Baxter, și dr. Nidhi Bhutani, profesoară asociată de chirurgie ortopedică, sunt autorii principali ai studiului, publicat în revista Science. Mamta Singla, lector de chirurgie ortopedică, și dr. Yu Xin (Will) Wang, fost cercetător postdoctoral, sunt autorii principali. Wang este în prezent profesor asistent la Institutul Sanford Burnham din San Diego. Dacă rezultatele se vor menține în studiile clinice umane extinse, această abordare ar putea elimina necesitatea protezelor și a operațiilor invazive pentru milioane de pacienți afectați de osteoartrită.

„Milioane de oameni suferă de dureri articulare și umflături pe măsură ce îmbătrânesc. Este o nevoie medicală uriașă nesatisfăcută. Până acum, nu a existat niciun medicament care să trateze direct cauza pierderii cartilajului. Dar acest inhibitor de gerozime provoacă o regenerare dramatică a cartilajului, mai mare decât cea raportată ca răspuns la orice alt medicament sau intervenție.", a afirmat Bhutani.

Corpul uman conține trei forme principale de cartilaj. Cartilajul elastic asigură flexibilitatea unor structuri precum urechea externă. Cartilajul fibros este rezistent și absoarbe șocurile, fiind prezent în locuri precum discurile dintre vertebre. Cartilajul hialin este neted și alunecos, permițând articulațiilor precum genunchii, șoldurile, umerii și gleznele să se miște liber. Marea provocare în medicină a fost întotdeauna faptul că, odată distrus, organismul tinde să îl înlocuiască cu fibrocartilaj (un țesut de cicatrice, rigid). Secretul tratamentului dezvoltat la Stanford constă exact în capacitatea de a stimula regenerarea exclusivă a cartilajului hialin original.

Osteoartrita afectează în primul rând cartilajul hialin, numit și cartilaj articular. Pe măsură ce articulațiile îmbătrânesc sau suferă leziuni ori stres excesiv cauzat de obezitate, condrocitele încep să producă molecule inflamatorii și să descompună colagenul, principala componentă structurală a cartilajului. Pe măsură ce colagenul dispare, cartilajul devine mai subțire și mai moale, iar inflamația declanșează durerea și umflarea asociate osteoartritei.

Spre deosebire de multe alte țesuturi, cartilajul articular se repară rareori de la sine. Deși cercetătorii au identificat posibile celule stem producătoare de cartilaj în oase, celule similare nu au fost identificate cu succes în cartilajul articular. Lucrări anterioare din laboratorul lui Blau au arătat că prostaglandina E2 este esențială pentru funcția celulelor stem musculare, iar proteina 15-PGDH descompune prostaglandina E2.

Atunci când cercetătorii inhibă 15-PGDH sau cresc nivelurile de prostaglandină E2, țesuturile musculare, nervoase, osoase, colonice, hepatice și sanguine deteriorate se regenerează mai eficient la șoarecii tineri. Echipa s-a întrebat dacă același mecanism ar putea influența îmbătrânirea cartilajului. Comparând cartilajul unor șoareci tineri și bătrâni, cercetătorii au descoperit că nivelurile de 15-PGDH aproape s-au dublat odată cu vârsta.

Pentru a testa această ipoteză, ei au tratat șoarecii mai în vârstă cu un medicament cu molecule mici care blochează activitatea 15-PGDH. Unele animale au primit injecții în abdomen, expunând întregul organism la tratament, în timp ce altele au primit injecții direct în articulația genunchiului.

Ambele abordări au produs rezultate uimitoare. Cartilajul care devenise mai subțire și mai puțin funcțional odată cu vârsta s-a îngroșat pe toată suprafața articulației. Teste suplimentare au arătat că țesutul regenerat era cartilaj hialin - tipul necesar pentru funcționarea sănătoasă a articulației - și nu fibrocartilajul, mai puțin eficient.

„Regenerarea cartilajului într-o asemenea măsură la șoarecii în vârstă ne-a luat prin surprindere. Efectul a fost remarcabil.", a spus Bhutani. Cercetătorii au investigat și dacă tratamentul ar putea proteja articulațiile după o leziune. Astfel, au folosit un model de șoarece care imită rupturile de ligament cruciat anterior (ACL), o leziune sportivă frecventă în activități precum fotbalul, baschetul și schiul, care implică opriri bruște, pivotări sau sărituri.

Deși leziunile ACL pot fi reparate chirurgical, aproximativ jumătate dintre persoanele afectate dezvoltă osteoartrită la articulația lezată în circa 15 ani.

Șoarecii care au primit inhibitorul de gerozime de două ori pe săptămână, timp de patru săptămâni după accidentare, au prezentat o probabilitate mult mai mică de a dezvolta osteoartrită. În schimb, animalele netratate au prezentat niveluri de 15-PGDH de aproximativ două ori mai mari decât cele ale șoarecilor neaccidentați și au dezvoltat osteoartrită în decurs de patru săptămâni. Șoarecii tratați au mers, de asemenea, mai normal și au pus mai multă greutate pe membrul accidentat.

„Interesant este că prostaglandina E2 a fost implicată în inflamație și durere. Dar această cercetare arată că, la niveluri biologice normale, creșteri mici ale prostaglandinei E2 pot favoriza regenerarea.", a spus dr. Blau. O analiză mai atentă a celulelor cartilajului a relevat diferențe importante între articulațiile tinere și cele bătrâne.

Condrocitele mai vechi erau mai predispuse să activeze gene legate de inflamație și de transformarea nedorită a cartilajului în os și mai puțin predispuse să exprime gene asociate cu formarea unui cartilaj sănătos. Tratamentul părea să inverseze multe dintre aceste schimbări legate de vârstă.

Un grup de condrocite care produceau 15-PGDH și exprimau gene implicate în degradarea cartilajului a scăzut de la 8% din celule la 3% după tratament, iar un alt grup, asociat cu producția de fibrocartilaj, a scăzut de la 16% la 8%. În același timp, o populație de celule implicate în construirea cartilajului hialin și în menținerea matricei extracelulare a crescut de la 22% la 42%.

În ansamblu, rezultatele sugerează că tratamentul readuce cartilajul la o stare mai tânără și mai sănătoasă, fără a necesita celule stem sau progenitoare. Echipa a examinat apoi cartilajul prelevat de la persoane care suferiseră o operație de înlocuire totală a genunchiului din cauza osteoartritei.

După o săptămână de tratament cu inhibitorul de 15-PGDH, țesutul a prezentat mai puține celule care degradează cartilajul și o activitate mai scăzută a genelor legate de degradarea cartilajului și de producția de fibrocartilaj. Probele au început, de asemenea, să genereze cartilaj articular nou.

„Mecanismul este destul de surprinzător și ne-a schimbat cu adevărat perspectiva asupra modului în care poate avea loc regenerarea țesutului. Este clar că un număr mare de celule deja existente în cartilaj își schimbă modelele de expresie genică. Și, vizând aceste celule pentru regenerare, am putea avea ocazia de a avea un impact clinic general mai mare.", a spus Bhutani.

„Studiile clinice de fază 1 cu un inhibitor al 15-PGDH pentru slăbiciune musculară au arătat că acesta este sigur și activ la voluntari sănătoși. Speranța noastră este că un studiu similar va fi lansat în curând pentru a testa efectul său asupra regenerării cartilajului. Suntem foarte entuziasmați de această potențială descoperire. Imaginați-vă regenerarea cartilajului existent și evitarea înlocuirii articulației.", a adăugat dr. Blau.

Până la aprobarea finală și lansarea pe piață a acestui tratament nou, descoperirea confirmă că osteoartrita nu mai trebuie privită strict ca o boală ireversibilă, ci ca o afecțiune celulară ale cărei efecte pot fi oprite și chiar date înapoi. Studiul a fost publicat în jurnalul științific Science.