• Tweet

O nouă generație de terapii genetice ar putea schimba modul în care sunt tratate unele boli ereditare incurabile. Cercetătorii explorează potențialul ARN-ului de transfer, ARNt, o moleculă studiată de zeci de ani, dar care abia acum începe să fie transformată într-o posibilă platformă terapeutică.

Spre deosebire de ARNm, care transportă instrucțiunile necesare celulei pentru producerea unei proteine, ARNt participă la „citirea" acestor instrucțiuni și la asamblarea aminoacizilor care formează proteina.

„ARNm și ARNt joacă roluri foarte diferite în modul în care celulele produc proteine. ARNm poartă instrucțiunile genetice pentru producerea unei proteine, îl puteți considera rețeta. ARNt face parte din mecanismul care citește acea rețetă și reunește aminoacizii corecți pentru a construi proteina", explică Bowen Li, profesor asociat la Facultatea de Farmacie Leslie Dan a Universității din Toronto, potrivit IFL Science.

ARNt poate „ignora" un semnal genetic care oprește prea devreme producția unei proteine

Una dintre cele mai promițătoare utilizări ale ARNt este combaterea mutațiilor nonsens. Aceste modificări genetice transformă, practic, o porțiune din codul ADN într-un codon stop prematur, un fel de semafor roșu care îi transmite celulei să oprească producerea proteinei.

Rezultatul este o proteină prea scurtă și, de cele mai multe ori, incapabilă să funcționeze normal. Se estimează că aproximativ 11% dintre bolile genetice moștenite sunt asociate cu astfel de mutații.

Cercetătorii conduși de doctorandul Jingan Chen au încercat să folosească un ARNt supresor modificat pentru a permite celulelor să treacă peste acest semnal de stop și să continue producerea unei proteine complete.

„ARNt-ul modificat genetic permite, în esență, celulei să citească acest semn de stop plasat greșit și să continue să producă o proteină completă", explică Bowen Li.

Strategia este diferită atât de terapia cu ARNm, cât și de editarea genetică. Cercetătorii nu introduc o nouă instrucțiune genetică și nici nu modifică permanent ADN-ul pacientului. În schimb, intervin temporar în procesul prin care informația genetică existentă este transformată în proteine.

Fibroza chistică, primul test pentru noua strategie

Echipa s-a concentrat asupra fibrozei chistice, o boală genetică în care mutațiile genei CFTR afectează producerea unei proteine esențiale pentru funcționarea normală a plămânilor și a sistemului digestiv.

Aproximativ 10% dintre pacienții cu fibroză chistică au o mutație nonsens în gena CFTR și nu pot beneficia de unele terapii moderne, precum Trikafta.

În experimente, cercetătorii au arătat că ARNt-ul poate fi proiectat astfel încât să ocolească mutația și să permită producerea unei proteine CFTR complete. Testele au fost realizate pe celule pulmonare, șoareci și organoizi derivați de la pacienți, structuri asemănătoare unor „mini-organe", crescute în laborator din celulele bolnavilor.

Într-unul dintre modelele experimentale, combinația dintre ARNt și Trikafta a produs rezultate bune, sugerând că noua strategie ar putea fi folosită, în anumite situații, alături de terapiile deja existente.

Marea provocare, cum ajunge ARNt exact în celulele potrivite

Cercetătorii s-au lovit însă de o problemă majoră, livrarea moleculei de ARNt în organism.

„Livrarea este una dintre cele mai mari provocări pentru aproape orice medicament pe bază de ARN. Moleculele de ARN sunt fragile, nu pot intra eficient în celule de una singură și trebuie să ajungă la celulele potrivite și, în cele din urmă, la locația potrivită din interiorul acelor celule", spune Bowen Li.

Nanoparticulele lipidice folosite deja pentru administrarea ARNm nu s-au dovedit automat potrivite pentru ARNt. Moleculele sunt mult mai mici și au proprietăți structurale și chimice diferite, astfel că cercetătorii au fost nevoiți să regândească atât structura ARNt-ului, pentru a-l face mai stabil, cât și sistemul de livrare.

„Pentru mine, unul dintre cele mai interesante momente a fost să văd cum o moleculă de ARN atât de mică poate restabili producția unei proteine funcționale atunci când este asociată cu chimia și sistemul de administrare potrivite", afirmă cercetătorul.

De la fibroza chistică la mii de boli rare

Potențialul terapiei nu se limitează la fibroza chistică. Mutațiile nonsens apar și în boli precum distrofia musculară Duchenne, beta-talasemia și numeroase tulburări metabolice sau neurologice.

Aici apare unul dintre cele mai interesante avantaje ale tehnologiei. În loc ca cercetătorii să dezvolte un medicament complet diferit pentru fiecare mutație, același tip de ARNt supresor ar putea fi adaptat pentru mai multe boli care au în comun același mecanism genetic.

„În loc să se dezvolte un medicament complet nou pentru fiecare mutație individuală, un ARNt supresor ar putea aborda mai multe boli care au același tip de codon stop prematur", explică Bowen Li.

Cercetătorul subliniază însă că drumul până la utilizarea terapiei la oameni este încă lung.

„Am început cu o problemă foarte specifică, mutații fără sens în fibroza chistică, dar studiul ne-a făcut să realizăm că aceasta ar putea deveni o strategie terapeutică mult mai amplă."

Următoarea provocare este dezvoltarea unor molecule ARNt capabile să depășească diferite mutații și, în același timp, a unor sisteme de livrare care să permită transportarea lor către organe dincolo de plămâni.

Cercetătorii consideră rezultatele un pas important spre o nouă clasă de medicamente genetice. Spre deosebire de terapiile care modifică permanent ADN-ul, abordarea cu ARNt încearcă să folosească mecanismul natural al celulei pentru a trece temporar peste anumite erori genetice.

„În loc să rescriem permanent ADN-ul, am putea fi capabili să învățăm mecanismul existent de producere a proteinelor din celulă să ocolească anumite erori genetice. Acesta este un concept pe care suntem foarte încântați să-l explorăm în continuare", spune Bowen Li, potrivit sursei citate.